До пришествия французских колонистов, места, где сейчас находится мегаполис, населяли индейцы, представители культуры строителей курганов, благодаря которым Сент-Луис получил свое произвище "Город курганов". Поселение, на месте которого сейчас располагается Сент-Луис, было основано французами в 1763 г. С 1766 по 1768 г. поселением управлял французский губернатор Луи Сент-Анж де Бельрив. Затем контроль перешел к испанским губернаторам. К 1800 г. население городка составляло около 1000 человек. США приобрели Сент-Луис у Франции в 1803 г. в результате сделки, получившей название «Луизианская покупка».
С 1817 г. в регионе развивается пароходство.

В 1820 г. был основан штат Миссури, а 9 декабря 1822 г. Сент-Луис был официально включен в его состав. В 1827 г. здесь был построен армейский арсенал.
С 1840 г. в Сент-Луис наблюдается наплыв иммигрантов, преимущественно из Германии, Чехии и Ирландии. Население города, составлявшее в 1840 г. около 20 000, к 1850 г. достигает 77 860, а к 1869 перевалило за 160 000.

Гражданская война мало затронула город в военном отношении, но подорвала его экономику.

В 1891 г. по проекту архитектора Луиса Салливана в городе строится один из первых в истории небоскребов — 11-этажная башня Уэйнрайта.